Kháng kháng sinh - vấn đề cấp thiết

Việc phát hiện ra thuốc kháng sinh trong thế kỷ trước đã dẫn đến việc giảm tỷ lệ tử vong và bệnh tật do các bệnh truyền nhiễm nhưng việc sử dụng không hợp lý và không đúng cách đã dẫn đến sự xuất hiện của các quần thể vi khuẩn kháng thuốc. Thay đổi vị trí mục tiêu, sự đào thải thuốc tích cực và sự phân hủy của enzyme là các chiến lược mà vi khuẩn gây bệnh sử dụng để phát triển khả năng kháng thuốc nội tại.

Bối cảnh

Thuốc kháng sinh, loại thuốc kỳ diệu của thế kỷ XX, đóng vai trò quan trọng trong điều trị nhiễm trùng do vi khuẩn.

Việc tổng hợp Salvarsan, một loại thuốc gốc asen để điều trị bệnh giang mai vào năm 1910 và phát triển Prontosil, một loại thuốc sulpha vào năm 1935 cùng penicillin được tinh chế và sản xuất vào đầu những năm 1940, đã thiết lập các mô hình cho nghiên cứu phát hiện thuốc trong tương lai. Giai đoạn từ những năm 1950 đến những năm 1970 được coi là thời kỳ hoàng kim của việc phát hiện ra các loại thuốc kháng sinh mới. Điều này dẫn đến việc giảm đáng kể tỷ lệ tử vong và bệnh tật do các bệnh truyền nhiễm gây ra. Tuy nhiên, sau mỗi thập kỷ trôi qua, vi khuẩn có thể chống lại nhiều loại thuốc kháng sinh bắt đầu trở nên phổ biến hơn, dẫn đến gia tăng tỷ lệ mắc bệnh, tử vong và chi phí chăm sóc sức khỏe. Sự gia tăng của các sinh vật kháng thuốc bắt nguồn từ vô số yếu tố. Việc sử dụng thuốc kháng sinh không đúng cách ở bệnh nhân đã góp phần làm xuất hiện tình trạng kháng thuốc. Với việc bệnh nhân di chuyển và đi lại ngày càng tăng trên toàn thế giới, sự lây truyền của các sinh vật kháng thuốc từ quốc gia này sang quốc gia khác cũng tăng theo.

Tình trạng kháng kháng sinh lan rộng hiện đang gây ra mối lo ngại nghiêm trọng về sức khỏe cộng đồng, với các học giả y khoa cảnh báo về sự trở lại thời kỳ tiền kháng sinh; có thể là nhiễm trùng mắc phải trong cộng đồng hoặc bệnh viện do Staphylococcus aureus trung gian Vancomycin (VISA), Enterococci kháng Vancomycin (VRE), S. aureus kháng Methicillin (MRSA) hoặc vi khuẩn Gram âm sản xuất enzyme ESBL (β-lactamase phổ rộng). Do đó, không còn thuốc kháng khuẩn hiệu quả nào có thể chữa khỏi hầu hết các bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn. Sự lạc quan này càng bị lung lay hơn nữa khi xuất hiện tình trạng kháng nhiều loại kháng sinh trong số các tác nhân gây bệnh đường ruột, Pseudomonas aeruginosa, Streptococcus pneumonia, S. aureus và Mycobacterium tuberculosis. Ngoài ra, một mức độ kháng thuốc cao đã được báo cáo ở Enterococcus faecium, S. aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, P. aeruginosa và Enterobacter spp. – được gọi chung bằng từ viết tắt ESKAPE, gây ra phần lớn các ca nhiễm trùng trong môi trường bệnh viện. Các cơ chế kháng thuốc (AMR) rộng rãi được các tác nhân gây bệnh ESKAPE sử dụng bao gồm bất hoạt enzym, biến đổi mục tiêu thuốc, thay đổi tính thấm của tế bào thông qua mất porin hoặc tăng biểu hiện của bơm đẩy và bảo vệ cơ học do hình thành màng sinh học. AMR ở các tác nhân gây bệnh này là mối quan tâm lớn đối với các hệ thống y tế công cộng trên toàn thế giới và có khả năng gia tăng khi hồ sơ kháng thuốc thay đổi.

Những tác động có hại của AMR đã được quan sát thấy. Nhiễm trùng AMR hiện cướp đi sinh mạng của ít nhất 50.000 người mỗi năm trên khắp Châu Âu và Hoa Kỳ. Ở những khu vực khác trên thế giới, ước tính đáng tin cậy về gánh nặng thực sự còn rất ít nhưng ước tính số ca tử vong lên tới hàng trăm nghìn người. Người ta ước tính rằng nếu mức độ kháng thuốc tiếp tục gia tăng, đến năm 2050, sẽ có 10 triệu ca tử vong mỗi năm. Ngoài ra, AMR dẫn đến thời gian nằm viện dài hơn, tỷ lệ nhập viện cao hơn và chi phí điều trị tăng. Nghiên cứu sơ bộ chỉ xem xét một phần tác động của AMR ước tính rằng đến năm 2050, gánh nặng kinh tế sẽ là 100 nghìn tỷ đô la Mỹ.

Cơ chế phát triển khả năng kháng kháng sinh

Nguồn gốc của gen kháng kháng sinh là do một quá trình tự nhiên. Nguồn gốc có thể là gen mã hóa khả năng kháng trong chính vi khuẩn sản xuất kháng sinh như một cơ chế tự bảo vệ hoặc nói chung là do đột biến tự phát trong nhiễm sắc thể của vi khuẩn. Mặc dù đột biến là một sự kiện hiếm gặp, nhưng khả năng kháng thuốc không mất nhiều thời gian để phát triển trong quần thể vi khuẩn do tốc độ tăng trưởng nhanh của vi khuẩn và số lượng tế bào tuyệt đối đạt được.

Sau khi khả năng kháng thuốc phát triển, gen đột biến được truyền trực tiếp cho thế hệ sau của vi khuẩn trong quá trình sao chép. Trong môi trường chọn lọc của kháng sinh, kiểu hoang dã bị tiêu diệt và đột biến kháng thuốc được phép phát triển mạnh, chịu ảnh hưởng của tốc độ và mô hình sử dụng kháng sinh (áp lực chọn lọc) và ảnh hưởng của khả năng kháng thuốc cụ thể đối với sức khỏe của vi khuẩn. Khả năng kháng penicillin ở S. aureus đã được quan sát thấy từ năm 1942 sau khi penicillin được sử dụng.

Khi các thế hệ kháng sinh tiếp theo được phát triển để khắc phục vấn đề kháng thuốc hiện có, vi khuẩn đã phát triển các cơ chế kháng thuốc đối với các tác nhân kháng khuẩn mới hơn. Ví dụ, việc sản xuất ra một loại enzyme penicillinase của S. aureus ban đầu đã dẫn đến tình trạng kháng penicillin. Để kháng penicillinase, cloxacillin đã được phát triển. Để chống lại loại kháng sinh này, vi khuẩn đã thay đổi vị trí mục tiêu để liên kết các kháng sinh β-lactam tức là các protein liên kết penicillin (PBP) và điều này dẫn đến sự phát triển của MRSA. Hiện nay, vi khuẩn đã được báo cáo là kháng không chỉ với methicillin mà còn với chloramphenicol, macrolide, aminoglycoside, tetracycline và lincosamide.

Tình trạng kháng thuốc đa kháng sinh ở vi khuẩn xảy ra do sự tích tụ của các plasmid kháng thuốc (R), transposon hoặc gen với mỗi gen mã hóa cho khả năng kháng một tác nhân cụ thể và/hoặc do tác động của các bơm đẩy thuốc đa kháng sinh (EP) có thể bơm ra nhiều loại thuốc. Sự phát triển của plasmid cho khả năng kháng nhiều loại thuốc ở các sinh vật gây bệnh là một hiện tượng tương đối mới xảy ra sau khi kháng sinh được đưa vào sử dụng vào những năm 1940.

Một cơ sở dữ liệu gần đây liệt kê hơn 20.000 gen kháng thuốc tiềm năng của gần 400 loại khác nhau, chủ yếu được dự đoán từ trình tự bộ gen vi khuẩn có sẵn. May mắn thay, số lượng tồn tại như các yếu tố quyết định khả năng kháng thuốc chức năng ở các tác nhân gây bệnh nhỏ hơn nhiều.

Các cơ chế kháng kháng sinh chính

Các cơ chế chính chịu trách nhiệm cho khả năng kháng thuốc kháng sinh ở vi khuẩn được liệt kê dưới đây:

Plasmid: Trong khi cả đột biến nhiễm sắc thể và/hoặc chuyển gen đều chịu trách nhiệm cho việc tiếp nhận khả năng kháng thuốc, thì khả năng kháng thuốc có thể chuyển giao mới là mối đe dọa lớn hơn vì nó có thể đạt đến phạm vi rộng hơn nhiều do sự phát tán nhanh chóng. Plasmid R đóng vai trò quan trọng trong việc mang khả năng kháng thuốc có thể chuyển giao này. Một plasmid đơn lẻ có thể chứa nhiều gen mã hóa cho khả năng kháng thuốc nhiều lần. Chuyển gen theo chiều ngang (HGT) chịu trách nhiệm cho sự phát triển khả năng kháng thuốc kháng sinh thông qua việc chuyển các yếu tố di truyền di động (MGE).
Bất hoạt kháng sinh: Vi khuẩn có thể sản xuất ra các enzyme biến đổi hoặc phân hủy kháng sinh về mặt hóa học và bất hoạt thuốc. Ví dụ, khả năng kháng penicillin ở S. aureus là do sản xuất enzyme β-lactamase có tác dụng bất hoạt kháng sinh bằng cách thủy phân vòng β-lactam.
Sửa đổi vị trí mục tiêu: Các phân tử thường được liên kết bởi kháng sinh thường bị thay đổi hoặc thay thế và do đó về cơ bản loại bỏ các mục tiêu của thuốc trong tế bào vi khuẩn. Một ví dụ về cơ chế này là tình trạng kháng Methicillin ở Staphylococci do sự hiện diện của gen mec A mã hóa cho PBP 2A. Nó có ái lực thấp với β-lactam, gây ra tình trạng kháng với tất cả các kháng sinh β-lactam, cùng với các phối hợp chất ức chế β-lactamase (ampicillin/sulbactam), cephalosporin và carbapenem.
Ngăn ngừa sự hấp thu thuốc: Các cổng vào của thuốc có thể bị vi khuẩn loại bỏ bằng cách thay đổi tính thấm. Người ta đã báo cáo rằng P. aeruginosa có thể phát triển khả năng kháng imipenem do mất đột biến các protein porin, do đó làm thay đổi tính thấm của màng ngoài.
Bơm đẩy thuốc (EP): Có 5 siêu họ hệ thống đẩy thuốc của vi khuẩn, cụ thể là. NorM, họ protein đùn đa kháng sinh (MATE), chất xúc tác chính QacA (MFS), LmrA, băng liên kết ATP (ABC), MexAB, họ kháng đa thuốc nhỏ QacC (SMR), phân chia tế bào nốt sần kháng thuốc (RND). Các EP này chịu trách nhiệm xuất kháng sinh trước khi chúng tìm thấy mục tiêu nội bào của chúng. Kaplan đã chứng minh rằng một loại thuốc hoạt động EP là một cơ chế hiệu quả của khả năng kháng macrolid ở Streptococcus pyogenes. Khả năng kháng thuốc được mã hóa bởi gen mefA và đặc hiệu cho các macrolid có 14 và 15 thành phần.
Hình thành màng sinh học: Màng sinh học được hình thành bởi sự kết tụ phức tạp của các vi khuẩn, trong đó các tế bào được nhúng vào ma trận chất polyme ngoại bào (EPS) (tự sản xuất). Việc sản xuất màng sinh học thông qua sự bám dính của vi khuẩn vào mô người và các thiết bị y tế là một yếu tố độc lực chính liên quan đến khả năng kháng kháng sinh tăng lên, giảm thực bào và sự tồn tại chung của các vi sinh vật. Ngoài ra, các màng sinh học này khó loại bỏ, là nguồn gốc của nhiều bệnh nhiễm trùng khó chữa. Khả năng kháng thuốc kháng sinh vốn có của màng sinh học có thể là do kháng sinh không thâm nhập được hoặc tốc độ tăng trưởng chậm của sinh vật do quá trình trao đổi chất chậm hơn.

Các tác động kết hợp của quá trình đột biến và chọn lọc di truyền, tốc độ tăng trưởng nhanh và khả năng trao đổi gen, tổng hợp lại thành tốc độ thích nghi và tiến hóa phi thường có thể quan sát thấy ở vi khuẩn. Vì những lý do này, khả năng kháng thuốc hoặc thích nghi của vi khuẩn với môi trường kháng sinh dường như diễn ra rất nhanh trong khung thời gian tiến hóa. Vi khuẩn đã thiết lập các cơ chế để chống lại các loại thuốc kháng khuẩn thế hệ tiếp theo được phát triển để khắc phục những khó khăn liên quan đến khả năng kháng thuốc. Bệnh lao hiện được coi là tình trạng khẩn cấp toàn cầu, minh họa cho kịch bản này khi M. tuberculosis ngày càng kháng thuốc bậc một và bậc hai.

Việc phát triển các loại kháng sinh mới không theo kịp tốc độ xuất hiện tình trạng kháng thuốc kháng sinh. Ngoài ra, việc kê đơn kháng sinh phổ rộng ngày càng tăng đang góp phần gây ra vấn đề kháng thuốc vì khả năng vi khuẩn phổ rộng hơn sẽ phát triển khả năng kháng thuốc cao hơn. Chính vì thế kháng kháng sinh vẫn là vấn đề cấp thiết, đặc biệt đối với các nước đang và kém phát triển trong đó có Việt Nam.

BS. Tú Uyên (Thọ Xuân Đường)